En 1570, sous le règne du roi Philippe II d’Espagne, par décret du pape Pie V, le premier diocèse d’Argentine est créé à Santiago del Estero. Au même moment, la première cathédrale a été érigée, dirigée par l’évêque Francisco de Vitória. La cathédrale a été sanctifiée en 1581 et 15 ans plus tard, le premier Synode du pays a eu lieu dans ses murs.

Au cours de son histoire, la cathédrale a subi de nombreux changements. Le premier édifice a été détruit en 1601. Dix ans plus tard, sous la direction du deuxième évêque Hernando de Trejo y Sanabria, un nouveau sanctuaire en bois a été érigé à sa place, qui a brûlé à la suite d’un puissant incendie en 1615. Les habitants ont reconstruit le sanctuaire sur ce site et le premier évêque de Buenos Aires l’a sanctifié en 1621. Au cours des années, la cathédrale a été victime à plusieurs reprises d’inondations, jusqu’à ce que, en 1677, des courants d’eau rapides l’emportent définitivement. La quatrième cathédrale a été construite par l’architecte Melchor Suárez de la cathédrale et a ouvert ses portes en 1686. Malheureusement, cet édifice sacré n’a pas plu longtemps aux paroissiens. La ville a survécu au tremblement de terre de 1817, mais il ne reste que des débris de la cathédrale principale. Plus de 150 ans se sont écoulés avant que les habitants de Santiago del Estero ne voient une nouvelle cathédrale qui ravit les croyants à ce jour.

La cathédrale actuelle a été construite en 1877 par les frères architectes Agustín et Nicolás Cánepa et porte le nom de la Notre-Dame du Carmel (Virgen del Carmen), patronne de la ville. C’est un édifice néoclassique à trois nefs et avec des chapelles latérales est carrelé de tuiles françaises du XIXe siècle. La façade est ornée de colonnes corinthiennes et de bas-reliefs représentant des scènes de la Bible. Cependant, la principale valeur de la cathédrale réside dans ses reliques : les statues de Notre-Dame de Consolation en terre cuite du XVIIe siècle, de Jacques de Zébédée (Santiago de Zebedeo) et Notre-Dame du Carmel (Virgen del Carmen), les colonnes de Salomon en onyx vert et l’orgue de 1931.