En 1893, l'Exposition universelle de Columbia a eu lieu à Chicago et était consacrée au 400e anniversaire de l'arrivée de Christophe Colomb dans le « Nouveau Monde ». L'événement de six mois a attiré 27 millions de personnes dans la ville. L’exposition a présenté les réalisations les plus importantes de l'art, de l'architecture, de la technologie et de la culture mondiale, ainsi que de nombreux objets uniques qui feront plus tard partie de la collection du Musée d’histoire de Chicago. Le journal « Chicago Tribune » a publié une proposition de création d'un musée trois ans plus tôt, mais ce n'est que lors de l'exposition mentionnée qu'il a été possible de trouver des fonds pour son ouverture. Le 2 juin 1894, l'institution a été ouverte au public au Palais des Beaux-Arts à Jackson Park qui abrite aujourd'hui le Musée des Sciences et de l'Industrie.

Au début, la collection comprenait des objets exposés à l'Exposition universelle de Columbia, allant d'artefacts anthropologiques et de spécimens géologiques à une vaste collection botanique. Les premières acquisitions du musée comprenaient une collection d'histoire naturelle, toute la collection de pierres précieuses Tiffany & Co et de bijoux en or précolombien, des instruments de musique des Samoa et de Java et de nombreux artefacts provenant de propriétés amérindiennes.

La vaste collection du musée continuait de croître, mais le bâtiment du Palais des Beaux-Arts ne pouvait plus répondre aux besoins croissants de l'institution. À cet égard, la recherche d'une nouvelle résidence a commencé. Après une longue réflexion sur l'emplacement et sur le style, la construction d'un nouveau bâtiment a commencé en 1915 sur un site près de Grant Park. Le bâtiment a coûté 7 millions de dollars. En mars 1920, on a commencé à déplacer la collection du musée dans sa nouvelle maison. Les échantillons ont été chargés dans des caisses et transportés par chemin de fer ou en calèche. Le 2 mai 1921, jour de l'ouverture, des foules de gens se sont alignées sur plusieurs kilomètres pour visiter le musée.

Des recherches sont menées dès l'ouverture de l'institution. Elles sont basées sur quatre domaines principaux : l'anthropologie, la botanique, la géologie et la zoologie. Aujourd'hui, la collection contient environ 40 millions d'articles, dont seule une petite partie est exposée au public. L'exposition présente des artefacts de renommée internationale, notamment des momies égyptiennes, les lions mangeurs d'hommes de Tsavo et le tyrannosaure le plus grand et le mieux conservé, Sue.